免疫學中一個重要的臨床觀察現象：幼年時期病毒感染症狀輕微，而成年後首次感染相同病毒卻容易引發重症，甚至誘發自體免疫疾病。文章中透過A型肝炎、麻疹、水痘等傳染病的年齡差異分析，以及微小病毒感染與類風濕性關節炎的關聯性研究，說明病毒感染的嚴重症狀主要來自免疫系統過度反應，而非病原體的直接傷害。坂口志文博士發現的調節性T細胞機制，以及透過動物實驗證實細菌感染與自體免疫疾病預防之間的關係，提出了幼年時期「機會之窗」概念，為理解免疫耐受性的建立提供了重要的理論基礎。
幼年時期遭到病毒感染不容易惡化成重症
如眾所周知，若是在幼年時期接觸過各式各樣的病毒性疾病，症狀會比較輕微；成年後才感染則很容易惡化成重症。
例如A型肝炎，是由A型肝炎病毒所引起的急性肝炎，生吃被病毒污染的魚貝類就會遭到感染。在衛生環境惡劣的發展中國家，患者大多是在嬰幼兒時期被感染，但是這些地區的肝炎發生率相當低，也沒有引發大流行。若是在幼兒時期感染A型肝炎，其中百分之八十至九十五會在無症狀的情況下痊癒。另一方面，成年後首次感染A型肝炎病毒的話，首先會經歷發燒、嘔吐及全身倦怠不適，數天後便出現黃疸等症狀。年齡愈大愈容易惡化成重症，在罕見情況下，甚至會引起猛爆性肝炎或腎衰竭而死亡。換句話說，當衛生條件隨著都市化進展而改善，愈來愈多成年人從未感染過A型肝炎，使得A型肝炎的案例顯著增加。
一般常見的麻疹、流行性腮腺炎與水痘等傳染病也是如此，在幼年時期感染過，症狀不會太嚴重，成年後才感染很容易惡化成重症。舉例來說，幼年時期感染流行性腮腺炎，頂多出現腮腺腫大、發燒等症狀，但是成年男性一旦感染，可能會併發睪丸炎而導致男性不孕症。水痘也一樣，成年後首次感染容易惡化成重症，住院機率會比兒童高出三至十八倍，併發肺炎的機率也高出十一至二十倍。
由此可知，大多數病毒性疾病，幼年時期感染時的症狀會比成年後才感染時輕微許多。原因是這些嚴重的症狀並不是感染所致，而是由於過度活躍的免疫反應所引起。因此，若是成年後首次感染不曾接觸過的病毒，免疫系統可能會因為措手不及而失控。
成年後才感染病毒是自體免疫疾病的成因
若是成年後才遭到病毒感染，身體的免疫系統容易失控，也就是說，病毒感染可能引發自體免疫疾病。
舉例來說，幼年時期若是感染了微小病毒（parvovirus）所引起的傳染性紅斑症，除了出現發燒、喉嚨痛等症狀以外，由於這種傳染病還會使臉頰泛紅，看起來就像可愛的紅蘋果，所以也稱為「蘋果病」。不過，成年後首次感染微小病毒，會引發疑似類風濕性關節炎的症狀，因此被列為診斷類風濕性關節炎的重要參考依據。家中有小孩的年輕女性若是因為急性關節炎而去醫院看病，風濕病專科醫師肯定會詢問：「您的孩子就讀的幼稚園，有沒有流行蘋果病？」微小病毒不僅會引發傳染性紅斑症，也會導致紫斑症、手腳乳膠過敏症、腎絲球腎炎等各種自體免疫疾病。換句話說，成年後首次感染病毒，有可能引發自體免疫疾病。
由此可知，幼年時期接觸過各種傳染病，可以減少成年後首次感染這些病毒的風險，也有可能降低自體免疫疾病的發病風險。
幼年時期遭到感染，有助發展出防止免疫系統過度反應的機制
研究指出，幼年時期罹患傳染病，之所以能降低自體免疫疾病的發病風險，是因為感染過傳染病有助於活化免疫系統的機制，同時也能發展出抑制免疫反應過度活躍的機制。
幼年時期曾被病毒感染，有助於刺激T細胞活化，提高免疫反應，並藉此消滅感染性微生物。不過，為了避免發炎加劇反過來攻擊「自己」，這時候便需要一種機制防止免疫反應過度活躍。
其中最具代表性的機制就是「調節性T細胞」（regulatory T cells）。
什麼是調節性T細胞？
T細胞是「免疫系統的指揮中心」，可下達指令指揮各種細胞攻擊感染性微生物。T細胞鎖定攻擊目標後，就會命令其他細胞同時發動攻擊，例如T細胞會命令B細胞製造「抗體」飛彈，並要求巨噬細胞散播發炎物質（發炎性細胞激素）。
然而，T細胞若是在此時誤把自己當成敵人，下達攻擊指令，那就大事不妙了。因此，為了避免誤傷自己，便需要擔任警察角色的T細胞加以管控，也就是「調節性T細胞」。這種細胞約佔所有T細胞的百分之五至十。
若是將「調節性T細胞」從生物體內去除，便無法抑制T細胞攻擊自身，導致各種自體免疫疾病。事實上，自體免疫疾病患者的調節性T細胞數量並不多，因而難以發揮作用，尤其是SLE患者的調節性T細胞數量相當少，所以才會引發全身性自體免疫疾病。
如今已發現「調節性T細胞」不僅與自體免疫疾病有關，也與癌症免疫、移植免疫、母子免疫、過敏疾病等各種免疫現象息息相關，堪稱「免疫系統的守護神」。
發現調節性T細胞
坂口志文博士於一九九五年發現，作為免疫系統指揮中心的T細胞之中，存在著擔任警察角色的「調節性T細胞」，負責抑制免疫反應，預防自體免疫疾病。
一如免疫學家保羅．埃爾利希博士在「恐怖的自體毒性」概念中所提到的，人體若是沒有一套防止免疫系統異常活化的機制，所有人都會罹患自體免疫疾病。因此，他一開始便認為一定存在能夠抑制免疫反應的T細胞。
關於抑制免疫反應的T細胞，原先的構想是：活化的作用型T細胞（effector T cell，擅長攻擊的T細胞），最終會轉變為抑制免疫反應的T細胞嗎？這是日本的多田富雄博士等人所提出的「抑制性T細胞」（suppressor T cells）概念。這項概念十分耐人尋味。不過，由於始終找不到能夠識別抑制性T細胞的基因，「抑制性T細胞」便因為無法驗證其存在而消逝在歷史中。
但是在一九九五年，坂口志文博士提出了「T細胞並沒有轉變，而是原本就在胸腺發育成熟的T細胞中，有一些天生就扮演著警察的角色」。坂口博士因此將這類T細胞命名為「調節性T細胞」。他後來也發現能夠識別調節性T細胞的標記，甚至辨識出調節性T細胞中起作用的基因，證明了這種細胞的存在。自從辨識出基因，有關調節性T細胞的研究頓時如雨後春筍般湧現，如今已知調節性T細胞就是人體內預防自體免疫疾病的核心機制。
人體內具有抑制免疫反應的T細胞，這項概念總算在熬過了漫長寒冬之後得以驗證。
細菌感染會誘發調節性T細胞
發生傳染病時，T細胞會被活化來對抗微生物，但是具有抑制作用的調節性T細胞也會在此時變強大。研究認為，這是為了避免成年後感染新的傳染病時，免疫系統異常活化而引發自體免疫疾病。
舉例來說，在第一型糖尿病的動物實驗中，NOD小鼠是有自發性糖尿病的實驗鼠。將這種小鼠在無菌狀態中飼養，或者是沒有特定病原菌的SPF（Specific pathogen free）清淨環境中，有九成機率會罹患自發性糖尿病。但是將這種小鼠飼養在非SPF的骯髒環境中，則不會引發糖尿病。也就是說，這種小鼠只有飼養在乾淨的環境中才會引發第一型糖尿病。
接著讓飼養在乾淨環境中的NOD小鼠感染細菌，或者注射細菌細胞壁的主要成分脂多醣（LPS），結果小鼠並沒有引發糖尿病。由於小鼠注射LPS後，體內的調節性T細胞數量增加，於是將調節性T細胞取出來注射到飼養在乾淨環境中的另一批NOD小鼠身上，發現可預防糖尿病。
換句話說，經由細菌感染誘發的調節性T細胞可預防自體免疫疾病。
幼年時期的「機會之窗」
研究表明，除了誘發調節性T細胞以外，還有各種其他機制也能抑制感染所引起的自體免疫疾病。不過，為了避免感染造成免疫反應過度活躍而引發自體免疫疾病，培養預防機制的時機也非常重要。
例如造成嬰幼兒夏季感冒的皰疹性咽峽炎（herpangina），主要是由柯薩奇病毒（Coxsackie virus）所引起。但是在極少數情況下，有些患者會因為感染柯薩奇病毒而引發第一型糖尿病或心肌炎等自體免疫疾病。科學家為此進行了動物實驗，讓NOD小鼠感染柯薩奇病毒，觀察是否引發第一型糖尿病。
結果發現，出生四週的NOD小鼠感染柯薩奇病毒後，反而不容易引發第一型糖尿病，可見感染這種疾病會觸發某種抑制免疫反應的機制。然而，出生十五週的老年NOD小鼠感染柯薩奇病毒後，糖尿病症狀卻變嚴重。
也就是說，由於感染具有活化免疫系統的作用，如果在攻擊自身的T細胞佔優勢的情況下遭到感染，反而有可能增加發病機率。因此，對於已經患病的患者必須更謹慎，因為病毒感染是病情加重的主因。
由此可知，感染具有相反的兩種作用，一是活化免疫系統，二是藉由感染培養預防機制；感染的時機不同，發揮的作用也截然不同，所以幼年時期的「機會之窗」十分關鍵。
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本文摘自
《免疫學夜話：身體為什麼會自我攻擊？從基因、環境和演化，漫談人類免疫學與自體免疫疾病能教會我們的事》
橋本 求
大阪公立大學醫學部膠原病內科學教授 / 臉譜出版
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