沒有抽菸習慣為何還會罹患肺癌是許多人納悶的疑問。一項發表在權威期刊《Nature》的研究揭示，台灣的非吸菸肺癌患者擁有一種罕見的基因突變「SBS22a」，這種突變與「馬兜鈴酸」有關。這項針對871名非吸菸肺癌患者的基因分析，顯示出肺癌成因的多樣性，並提醒人們日常生活環境中的健康風險可能超出我們的想像。
不過專家也澄清，雖然馬兜鈴酸已被證實對腎臟與泌尿道有嚴重毒性且與肝癌、泌尿道癌的發生相關，但目前沒有直接科學證據證明馬兜鈴酸會導致肺腺癌，SBS22a只是表示個體曾暴露過馬兜鈴酸這種毒素，並非致癌的直接證據。
台灣非吸菸肺癌患者有罕見基因突變
台灣榮民總醫院婦女醫學部的遺傳優生學科主任張家銘提到，這項涵蓋28個地區的國際研究運用全基因組定序技術，對871名從未吸菸的肺癌患者樣本進行了分析。研究團隊發現了一種名為SBS22a的罕見「突變簽名」(（mutational signatures），幾乎只在台灣的患者樣本中出現，佔這類突變的近9成。張家銘醫師指出，這種突變與「馬兜鈴酸」有關，這種成分在過去曾在某些傳統中藥中廣泛存在，如關木通、廣防己和青木香等。
馬兜鈴酸雖已禁用多年 基因卻仍記錄著過去的毒素暴露
儘管台灣自2003年已全面禁止使用含馬兜鈴酸的藥材，但此次研究卻首次在肺癌中發現與馬兜鈴酸相關的突變信號。張家銘醫師指出，這種突變的「地理集中性」使國際研究團隊推測，可能存在尚未完全明瞭的暴露來源、歷史習慣或是管制之外的使用方式。
然而，這項研究並不是說現在還在接觸馬兜鈴酸但有些偏方、保養品、來路不明的草藥可能在無意間留下長期足跡。張家銘醫師強調，基因不會隱瞞真相，默默記錄著我們過去接觸過的每一種風險，即使那是10年或20年前的事情，這些影響可能依然潛藏在細胞中。
衛生福利部於92年已依據藥事法第48條及第76條規定，將含馬兜鈴酸、廣防己、青木香、關木通、馬兜鈴、天仙藤等5種中藥材及其製劑等公告禁用，撤銷含有該類中藥材之藥品許可證。衛福部特別提醒民眾，不要亂服來源不明的藥品，看病應找合格中醫師使用中藥材也應向合格中藥房購買。
專家澄清：SBS22a 是「暴露標記」非「致癌主因」
台灣癌症防治網表示，SBS22a是一種突變特徵（Mutational Signature），代表細胞曾經暴露於某種致突變物質。這項研究中反映的是馬兜鈴酸(Aristolochic Acid)的暴露史，這種突變類型主要呈現為T大於A鹼基替換(Thymine鹼基取代Adenine鹼基)。但要注意這種突變屬於暴露指標而非導致癌症的直接突變，也不是所謂致癌的驅動突變，因此無法單獨視為癌症發生的直接原因。
「突變特徵」是指在癌症基因組中引起基因變化的「原因」，這些原因可能是內源性的（如細胞本身的DNA複製錯誤或修復機制的缺陷）或外源性的（如空氣污染或環境暴露等因素）所導致的變異模式，類似於早期的株殖突變。而致癌的「驅動突變」則是指直接引起細胞發生癌變的特定基因突變，這是「結果」，並促進癌細胞的增殖與存活。例如，在東亞地區，非吸菸者肺腺癌中EGFR突變和TP53突變的發生率較高。
雖然「突變特徵」與致癌的「驅動突變」之間存在著「原因」和「結果」的邏輯關係，但突變特徵僅僅是「痕跡」，而驅動突變才是真正的「元兇」。也就是說，突變特徵可能會誘發致癌突變的發生，但並非所有突變都會演變為致癌的驅動突變，許多「突變特徵」對於「驅動突變」的產生影響微乎其微，例如SBS22a突變。
研究團隊首先發現的是，來自台灣的非吸菸肺腺癌患者中，與馬兜鈴酸暴露有關的 SBS22a 突變是相對較常見的。然而，進一步的分析顯示，這些突變主要出現在非關鍵基因的位置。至於肺腺癌中常見的驅動突變，如EGFR、TP53和 KRAS，則很少出現SBS22a所造成的 T>A 變化。
比二手菸更毒！PM2.5 是肺癌的隱形殺手
除了馬兜鈴酸的突變，研究還揭示了PM2.5空氣污染是另一種潛在的隱形殺手。研究發現，當居住地的PM2.5年均濃度超過20微克/立方公尺時，肺癌患者的基因突變量會顯著增加，且會引起端粒縮短和TP53基因突變等變化，這些都是肺癌的分子特徵。
而且PM2.5所造成的基因損傷甚至比二手煙更為明顯，張家銘醫師指出，這意味著生活在都市、每天通勤的人們，即使沒有吸過煙，也可能在不知不覺中面臨更高的基因風險。
研究中顯示，在這些高污染地區的患者中，TP53驅動基因突變更為常見，端粒顯著縮短，並有3大突變特徵明顯上升：
- SBS4：與吸菸相關，增加3.9倍
- SBS5：鐘型突變，增加76%
- ID3：與吸菸粒子污染相關之插入缺失突變
這些基因變異在基因體中的分布具結構性，顯示污染粒子或透過氧化壓力等機制，誘發DNA損傷與修復異常，逐步推動細胞轉化爲癌細胞。令人意外的是，雖有觀察性研究曾指出二手菸與肺癌風險有關，但此次研究在基因層級並未發現明確突變訊號與驅動基因改變與二手菸有直接相關。SBS4在曾暴露於二手菸的患者中僅極少數，約3人佔1.2%。
從日常生活中預防非吸菸肺癌
面對這些新發現，張家銘醫師提出了幾項預防措施：
- 對偏方保持警惕，避免使用來源不明或標示不清的成分。
- 注意保健品的成分來源及其在衛福部的登錄情況。
- 盡量減少暴露在空氣污染中，尤其在空氣質量不佳時出門時要佩戴口罩。
- 若有肺癌家族史，建議考慮進行低劑量電腦斷層（LDCT）檢查以便早期發現。
雖然馬兜鈴酸早已被禁止使用，但張家銘醫師指出，衛生機構仍需持續監控有無非法使用、民間傳播、黑市產品或跨境電商進口的情況。此外，對於空氣污染的防治和個人防護也應更加關注。
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參考資料：
- 衛生福利部
- 台灣特有的肺癌基因！《Nature》揭露肺癌基因突變竟與馬兜鈴酸有關
- 不抽菸，也會得肺癌！環境因子成肺癌基因突變隱形推手
- 馬兜鈴酸與非吸菸者肺腺癌的關係（2）：SBS22a 突變真的是禍首嗎？
